樣本量的計算

樣本量的計算是以2t檢定ARs 5%不同(假設AR常見的標準差是10%)的非劣性邊際為根據。算出176位受試者的樣本就足以用90% power0.05%alpha error level來推翻非劣性假設。假設中輟率是15%,最後需要210位受試者。

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Change in percentage of anagen hairs from baseline to 3 and 6 months in the per-protocol population using frontal and occipital trichograms每次治療與門診(基線,3個月後,6個月後)的生長期頭髮比率的平均值(±standard error, SE,標準差)


隨機與盲測

Dr. Kurt Wolff GmbH& Co. KG使用一個有效的電腦程式(RANCODE, IDV Gauting)跑隨機列表(用平均大小為6的平衡隨機)然後送到Fullife Healthcare Pvt Ltd.,他們再提供研究中心隨機的內付受試者明細的信封。因為兩個受試組別的劑量不一樣,所以參加者與檢測者病可以看到對方。對照組的正常劑量是5% minodxidil 1mL一日兩次,在0.2%咖啡因溶液組的組別的劑量是2mL一天兩次。

統計分析

我們根據CONSORT Guidelines 2010進行統計分析並報告非劣性與等效性隨機試驗。這個研究主要的目標是確定對於有AGA的受試者來說,咖啡因0.2%外用溶液相對於5% minoxidile的非劣性。主要結果測量是首先分析PP族群,再來因為敏感度問題所以重複分析異相性治療(ITT)族群。用295%信賴區間方式來檢定非劣性[ FDA Guidelines 2016]。此外,用共變數分析(ANCOVAs)來評估ARs接受治療組別6個月後的不同(以基線的AR做為共變數)

次要效果的終點是根據無母數(2-sided Mann-Whitney test and the Friedman test)檢定分析,因為數據非正常分佈,還有5%顯著標準(p < 0.05)Fisher exact test (用在分類數據)所有隨機的指標個案都包含在這些分析中,不取代消失(空缺)的數值。統計測驗用alpha error 0.052側檢定進行分析。但是,對所有次要終點的統計測試屬探測性而不是確定性。

結果

總結來說,210位受試者隨機分配要治療的組別;PP族群包含161位受試者。

病人特質

受試者分別為年齡中位數是31.0(範圍19-50),平均年齡是32.2(7.3)歲的咖啡因外用液0.2%組與年齡中位數是29.0(範圍21-51),平均年齡是31.1(7.6)minoxidil5%溶液組別。受試組的基線特性沒有顯著差異;但是,其中一個中心的受試者在基線採樣到的生長期,休止期和營養不良毛髮的數量與其他四個中心有顯著不同(p < 0.01)。這可能是因為研究族群的不同。有一個中心年輕的工作族群偏高。除了容易患有AGA之外,這些人可能還有心理壓力或是營養不良,以致於休止期頭髮比率較高。在不同中心間有較高的休止期比率並不會改變兩個研究手臂間的非劣性。

效果結果

主要效果分析

6個月的時候採用前額與枕骨trichograms(Table 2),跟咖啡因0.2%外用液比較,minoxidil 5%溶液與AR從基線後不明顯較高的提升有關聯(11.68 ± 12.44 vs. 10.59 ± 12.02% in the PP population; p = 0.574)。受試組之間AR平均增加差異的295%可信賴區間(1.09)介於-2.724.89%之間。在非劣性預定空間5%之下,沒有超過95%信賴區間的上限,所以確定咖啡因0.2%的外用溶液非劣於minoxidil 5%溶液。 

ITT族群也有觀察到類似的結果。6個月的時候,AR的增加在使用咖啡因0.2%外用溶液與5% minoxidil溶液的對照組間沒有顯著差異(10.18 ± 11.83 vs. 11.34 ± 12.03%; p = 0.504)AR平均增加(1.16%)的差異以295%信賴區間得到的範圍為-2.254.56%95%信賴區間的上限比預先預定的非裂性範圍5%還要低。6個月後AR(以百分比表示)ANCOVAs (以基值為共變數)確認兩個族群(PP and ITT)中沒有顯著治療效果(兩組間差異)此外,以ANCOVAs進行分析時也包括中間這個因子。兩個族群中(PP and ITT)中間的效果非常顯著。但是,PPITT族群都沒有違反(超出)非劣性範圍。

次要效果分析

只使用前額trichogram時,從基線到6個月,使用咖啡因外用液0.2%minoxidil 5%溶液的組別的AR增加沒有顯著差異(11.27 ± 13.02 vs. 11.89 ± 11.78%; p = 0.740)AR平均增加值(0.62%)差異的相應295%信賴區間範圍為-3.064.30%

只用枕骨的trichogram,從基線到6個月,使用咖啡因外用液0.2%minoxidil 5%溶液的組別的AR增加沒有顯著差異(9.15 ± 13.14 vs. 11.08 ± 14.33%; p = 0.349)AR平均增加值(0.62%)差異的相應295%信賴區間範圍為-2.136.00%此外,使用前額trichogram(p = 1.000)和枕骨trichogram (p = 0.310)測量時,那些生長期頭髮增加,休止期頭髮減少的受試者的數量在基線或6個月的時候沒有顯著差異。

關於受試者測驗,兩組治療組別的受試者認為掉髮強度,梳髮時掉落的頭髮數,還有從基線到6個月的時候,頭髮粗細有明顯改善(all p < 0.01),在6個月的時兩組治療組間沒有顯著差異。在第3個月的時候,使用minoxidil 5%溶液的受試者比使用0.2%咖啡因外用液的受試者,表示有明顯較高的治療滿意度(p = 0.090);但是在第6個月的時候,這個差異就不明顯(p = 0.090)。使用0.2%咖啡因外用溶液的受試者表示,從基線到6個月的時候覺得頭皮癢有明顯改善(p = 0.003),使用minoxidil 5%溶液的受試者則覺得沒有改善(p = 0.211)。但是,第6個月的時候兩組治療的組別間沒有明顯的差異。兩個群組間的受試者都表是頭皮緊繃/乾躁都有明顯改善(p < 0.05),在第6個月的時候兩組間沒有顯著差異。

關於研究者評量,認為頭髮強度,禿髮進程,還有掉髮量在基線到第6個月時兩個治療組都有明顯改善(all p < 0.01),兩組間沒有顯著差異。在第6個月的時候,研究者對97.8%使用0.2%咖啡因外用溶液的受試者與100%使用minoxidil 5%溶液的受試者推薦研究產品。研究者認為兩個治療組間頭皮發紅與脫皮/頭皮屑從基線到第6個月時都有明顯的改善(all p < 0.05),兩組間沒有顯著差異。

安全性

只有一個(1%)使用minoxidil 5%溶液的受試者表示有AE(輕微頭痛)。我們認為AE與治療無關。

討論

這個研究提供了第一個首次活體的比較,證明咖啡因與5% minoxidil溶液對AGA的男性來說的非劣裂性。在這個研究中,使用前額與枕骨trichogram從基線的AR在第6個月時關於PP(主要終點)ITT組的百分比改變,使用咖啡因0.2%外用液不會比minoxidil 5%溶液還要沒效。此外,不管是用單獨使用前額trichogram或是枕骨trichogram都觀察到治療手臂間的AR從基線到第6個月都有增加的相似結果,在36個月期間使用額部或枕部trichogram,從基線開始生長髮有增加(和休止毛髮毛髮減少)的受試者人數有改變。

在這個研究中,咖啡因0.2%外用液與minoxidil 5%溶液的耐受性都很好。但是,之前有報告過在FDA許可的外用minoxidil 2%濃度下相關的AEs,其中包括刺激性與過敏性接觸皮膚炎以及對一種在一些外用液中會用到的非活化成分丙二醇的過敏反應,特別是galenic(增加吸收率的蓋倫制劑)。我們的研究裡,在第6個月的時候,0.2%咖啡因外用液明顯改善基線時的頭皮癢,但是minoxidil 5%溶液則沒有這種效果。

對照品的受試者資料與外用液在2%5%濃度下跟有關的其它AEs,頭痛,暈眩,胸悶,心跳加速,體重增加與水腫。但是在我們研究中沒有受試者提出這些AEs

我們研究的限制在於這是一項開放標籤的設計,可能會造成研究員與受試者無意的偏差。關於研究結果的普遍性,與相對廣泛的參加標準顯示在一般人中有AGA男性的外部有效性。

總結,這個研究的結果是很有希望的,因為他們證明像咖啡因這種有效的天然成分可以當作常見的掉髮治療藥物的有效替代療法。很少人認為一些遺傳傾向的掉髮是一種疾病,所以使用藥物治療時會把期中的風險/益處納入考量。當治療或使用成為病人每天的生活,甚至終生都必須要這樣做而不是進行短暫的療程時,這種道德上的考量就會變得很重要。耐受性好的成分是安全治療遺傳性禿髮的先決條件,這個研究中評估的咖啡因溶液似乎有符合這樣的要求。()

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